通過對生物酶的關鍵氨基酸位點進行生物信息學分析和基因工程改造，使其具備高效手性催化能力，不僅解決了培南類藥物中間體依靠高溫高壓實現(xiàn)化學催化的弊病，還能每年為企業(yè)減少70%以上的廢棄物排放。高密度發(fā)酵工藝和高效的酶催化反應體系更是實現(xiàn)了培南類藥物中間體的高效手性催化，為培南類藥物中間體的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)造了條件。這是山東金城醫(yī)藥集團股份有限公司（以下簡稱金城醫(yī)藥）顛覆和替代傳統(tǒng)化學法，通過“合成生物學技術”融合“綠色化工工藝創(chuàng)新”，成功走出的一條“綠色制藥”、“綠色創(chuàng)新發(fā)展”的制造業(yè)科技升級之路。

集團高管層在生物公司車間調(diào)研。

“培南類抗感染藥物用途廣泛，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌、厭氧菌等均具有廣譜強效抗菌作用，然而由于其關鍵中間體4-AA傳統(tǒng)的化學合成工藝反應條件較為苛刻且環(huán)境污染嚴重，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)存在限制，導致培南類抗感染藥物無法覆蓋更多患者群體。如何改變4-AA制備現(xiàn)狀，讓培南類抗感染藥物造福更多患者？我們解決的就是這一問題。”

據(jù)金城醫(yī)藥研究院副院長、金城生物藥業(yè)科技副總馬欽元介紹，針對傳統(tǒng)化學催化存在的問題，他們在行業(yè)內(nèi)率先挖掘篩選了具有自主知識產(chǎn)權的羰基還原酶，獲得了立體選擇性高于98%且粗酶活力達到1.5U/ml以上的羰基還原酶突變體，構建了高密度發(fā)酵工藝和高效的酶催化反應體系，實現(xiàn)了培南類藥物中間體的高效手性催化，使其具有反應條件溫和、成本低、污染小、可大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)勢。

作為淄博重要醫(yī)藥企業(yè)的一員，金城醫(yī)藥近20年來始終堅持對醫(yī)藥中間體、原料藥、藥物制劑、大健康產(chǎn)品、合成生物學產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售以及醫(yī)藥中間體、原料藥CMO/CDMO服務?，F(xiàn)已發(fā)展成為全球最大的頭孢類側(cè)鏈中間體生產(chǎn)科研基地，全球最大的合成生物學原料藥谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸供應商，國內(nèi)知名抗感染及婦科專科藥物生產(chǎn)商，擁有國內(nèi)較豐富的頭孢抗菌素及婦科全生命周期系列產(chǎn)品。

對于合成生物學領域的產(chǎn)品研究與開發(fā)，金城醫(yī)藥也已走過了十余年,如今，金城醫(yī)藥更是將合成生物學列為重要發(fā)展戰(zhàn)略加速推動。2020年11月，金城醫(yī)藥在生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)化平臺的基礎上成立包含9名博士、21名碩士的研發(fā)團隊，并聯(lián)合山東理工大學、華東理工大學、浙江大學、中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所以及江南大學等高校和科研院所，共同推動合成生物學研發(fā)平臺建設。2022年6月，4-AA生產(chǎn)線完成工藝貫通，實現(xiàn)了繼2021年煙堿產(chǎn)品之后又一個“生物酶催化+化學合成”產(chǎn)品的完美落地，整體技術居國內(nèi)領先水平。

提及這項技術的工業(yè)應用價值，金城醫(yī)藥總工程師兼首席科學家、濟南大學鄭庚修教授說：“這項技術解決了傳統(tǒng)化學合成工藝造成的污染問題，解除了4-AA大規(guī)模生產(chǎn)的限制，其生產(chǎn)成本低、反應條件溫和的特點也為產(chǎn)品的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)造了條件?！?/p>4-AA生物酶催化技術的成功，也增加了金城醫(yī)藥發(fā)展“合成生物學”的信心和底氣。如今，金城醫(yī)藥已初步建立了從前端菌種改造、中試放大到后端的產(chǎn)品落地的合成生物學全產(chǎn)業(yè)層級布局，擁有2款已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的生物酶催化產(chǎn)品以及十余款在研生物酶催化產(chǎn)品。與此同時，在生物合成領域，金城醫(yī)藥也初步搭建起了細胞工廠的構建平臺，并與國內(nèi)頂尖院士團隊建立了長期戰(zhàn)略合作。

成績的取得源于金城醫(yī)藥十余年來對科技研發(fā)始終如一的重視。多年來，金城醫(yī)藥不斷加大研發(fā)投入，建立了國家級企業(yè)技術中心、博士科研工作站、國家綜合性新藥研發(fā)技術大平臺等3個國家級科研平臺；山東省企業(yè)技術創(chuàng)新中心、山東省發(fā)酵類生物藥物工程實驗室、山東省頭孢類醫(yī)藥中間體重點實驗室、山東省頭孢類醫(yī)藥中間體產(chǎn)業(yè)技術創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟等6個省級科研平臺以及6個省級企業(yè)技術中心；起草、制定了7項產(chǎn)品行業(yè)標準，參與實施了4項國家火炬計劃，2項國家重點新產(chǎn)品及多項國家、省級科研項目，獲得發(fā)明專利超過200項，形成了完善的自主知識產(chǎn)權體系、研發(fā)創(chuàng)新體系，構建了行業(yè)領先的合成生物學、化學合成、藥物研發(fā)技術平臺。

憑借對科技研發(fā)的重視，金城醫(yī)藥先后榮獲國家科技進步獎、最佳創(chuàng)業(yè)板上市公司等300多項榮譽，并與全球上百家制藥企業(yè)建立了長期合作關系，為全球30多個國家和地區(qū)及國內(nèi)3000多家醫(yī)療機構、連鎖藥店提供醫(yī)藥健康產(chǎn)品。

在近幾年工信部公布的制造業(yè)單項冠軍名單中，金城醫(yī)藥2個產(chǎn)品位列其中，多個產(chǎn)品成為全球行業(yè)龍頭和“隱形”單項冠軍。過硬的技術與超強的市場布局也讓金城醫(yī)藥成功入選富時羅素指數(shù)，躋身中國醫(yī)藥工業(yè)、中國制藥工業(yè)“雙百強”行列。

提及未來，馬欽元自信滿滿，他說：“目前，金城醫(yī)藥已建成300t/年的4-AA示范生產(chǎn)線，達產(chǎn)后實現(xiàn)新增銷售收入3億元以上。下一步，公司將繼續(xù)加大在合成生物學領域的投入力度，不斷積累自有知識產(chǎn)權的酶庫、基因操作原件、基本編輯技術、底盤微生物等合成生物學的平臺資源，持續(xù)打造和完善公司合成生物學研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺。按照集團趙葉青董事長提出的發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃，堅定走專精特新之路、綠色合成之路、生物智造之路，加快建設特色‘細胞工廠’，搭建金城‘合成生物學平臺’，助力醫(yī)藥、健康、生態(tài)事業(yè)，繪就金城‘第二成長曲線’?！?/p>來源：大眾日報客戶端記者 姜濤 李振興